指南覆盖范围

• 适用癌症类型：食管癌、胃食管结合部癌、胃癌、十二指肠及远端小肠癌、胆道癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛管癌
• 除外内容：肝细胞癌免疫治疗参考单独SITC指南，免疫相关不良反应管理参考SITC对应指南

泛组织免疫治疗适用生物标志物

微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）

• 临床价值：所有胃肠道癌症均可作为ICI用药筛选标志物，疗效与PD-L1表达无关
• 检测方法
  • MSI检测：PCR、二代测序（NGS），FDA批准FoundationOne CDx作为帕博利珠单抗伴随诊断
  • dMMR检测：免疫组化检测MLH1、MSH2、MSH6、PMS2蛋白表达，缺失任意一项判定为dMMR，FDA批准VENTANA MMR RxDx Panel作为多塔利单抗伴随诊断
  • 备选方法：组织样本不可获取时可采用循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，当时尚未获FDA批准
• 附加注意事项：确诊MSI-H/dMMR肿瘤需区分体细胞/胚系突变，符合指征者建议转诊遗传咨询，排查林奇综合征等家族性癌症

高肿瘤突变负荷（TMB-H）

• 临床价值：所有胃肠道癌症均可作为ICI用药筛选标志物，适用于既往治疗进展、未接受过免疫治疗的患者，无POLE/POLD1突变时证据等级较低
• 判定标准：FDA批准界值为≥10个突变/兆碱基，研究显示更高界值（≥13或≥16个突变/兆碱基）对应更高应答率
• 检测方法
  • 优先采用肿瘤组织NGS检测，全外显子测序准确性最高，靶向NGSpanel性价比更高
  • 当时不推荐血液ctDNA检测用于患者筛选，可能高估突变负荷

POLE/POLD1突变

• 临床价值：致病型POLE/POLD1突变肿瘤常伴随TMB-H，即使非MSI-H也对ICI应答良好，仅影响核酸外切酶结构域的校对功能突变可预测免疫治疗应答

泛组织免疫治疗获批方案

• 帕博利珠单抗：获批用于既往治疗进展、无满意替代方案的不可切除/转移性MSI-H/dMMR实体瘤，及TMB-H（≥10个突变/兆碱基）实体瘤
• 多塔利单抗：获批用于既往治疗进展、无满意替代方案的复发/转移性dMMR实体瘤

食管/胃食管结合部/胃癌免疫治疗

流行病学与治疗背景

• 美国2022年食管癌新发病例约20640例，死亡约16410例，5年总生存率20%；胃癌新发病例约26380例，死亡约11090例，5年总生存率32%
• 传统治疗以化疗为主，PD-1抑制剂已获批用于辅助、转移性等多个治疗阶段

生物标志物

• 通用标志物：MSI-H/dMMR、TMB-H患者可参考泛组织适应症使用ICI
• PD-L1表达
  • 仅食管胃癌适用该ICI疗效预测标志物，腺癌采用联合阳性评分（CPS），鳞癌可采用CPS或肿瘤比例评分（TPS）
  • 研究显示PD-L1高表达人群获益更显著，美国FDA批准一线PD-1抑制剂联合化疗无需考虑PD-L1表达，欧盟限定仅PD-L1 CPS≥5的腺癌或TPS≥1的鳞癌适用
  • 上消化道肿瘤ICI临床试验使用多种PD-L1抗体及检测平台，不同试验采用的检测方式存在差异：CheckMate 648使用Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx TPS检测，KEYNOTE-590、KEYNOTE-181使用Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx CPS检测，ESCORT-1st研究使用中国6E8抗体TPS检测
  • PD-L1检测一致性情况：Blueprint项目显示肺癌样本中22C3、28-8、SP263抗体染色一致性高，肿瘤细胞PD-L1评分可靠性强，免疫细胞评分可靠性差；胃癌相关研究中22C3与28-8检测一致性结果存在差异，不同CPS cutoff值下一致性不同
  • 检测推荐：所有食管胃肿瘤患者均需检测PD-L1表达，需使用经过验证的抗体，22C3和28-8抗体均已验证；食管胃腺癌使用CPS作为PD-L1表达评分系统，ESCC可使用CPS或TPS判定ICI治疗 eligibility
• 组织学分型
  • 鳞癌为全球食管癌最常见类型，美国以腺癌为主，两种分型接受PD-1抑制剂联合化疗的生存获益相当
• HER2检测
  • 表达率：HER2过表达见于约20%晚期胃及胃食管结合部腺癌、约26%食管腺癌
  • 临床意义：抗HER2药物可安全与化疗免疫治疗联用，已获FDA加速批准一线用于HER2阳性人群；曲妥珠单抗可上调PD-1、PD-L1表达并增加肿瘤浸润淋巴细胞，但HER2过表达本身与PD-L1表达无相关性
  • 检测推荐：食管胃腺癌患者需检测HER2表达
• EBV检测
  • 临床意义：EBV阳性胃癌免疫细胞浸润增强，PD-L1、PD-L2编码基因常扩增，肿瘤及免疫细胞PD-L1表达更高；小样本研究显示EBV阳性晚期胃癌患者PD-1单抗治疗客观缓解率更高，但PFS获益未达统计学意义，且与PD-L1高表达存在重叠
  • 检测推荐：不推荐常规检测EBV状态用于ICI治疗决策
• 其他必检/推荐检测
  • 所有食管胃肿瘤患者均需检测MSI-H/dMMR状态，可考虑检测TMB
• 瘤内生物标志物异质性
  • 组织与血液TMB检测一致性不佳，PD-L1、TMB表达存在空间和时间异质性：原发灶与转移灶PD-L1表达一致性仅61%，TMB水平一致性69%；化疗前后PD-L1一致性57%-63%，TMB一致性73%-75%
  • 临床应对：同一患者不同组织样本PD-L1评分同时存在阳性和阴性时可给予ICI，需结合活检时间、生物标志物阳性程度、患者合并症个体化考量

可切除上消化道肿瘤的免疫治疗

• 现有治疗局限：新辅助放化疗可改善食管癌术后生存，但病理完全缓解率低，未达pCR患者复发率高
• 辅助免疫治疗证据：CheckMate 577研究显示，R0切除的II/III期食管/胃食管结合部癌，新辅助放化疗后残留病理疾病患者，辅助纳武利尤单抗治疗1年可显著延长DFS（22.4个月vs 10.4个月）、无远处转移生存及PFS2，3-4级治疗相关不良事件发生率14%，该方案已获FDA批准，PD-L1 CPS≥5患者获益更显著
• 推荐：可行时所有可切除食管胃肿瘤患者各治疗阶段均可考虑入组临床试验；R0切除的II/III期食管/胃食管结合部癌，新辅助放化疗后有残留病理疾病者，辅助纳武利尤单抗是标准治疗选项
• 在研方向：围手术期ICI策略、辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的相关研究正在开展中

不可切除/转移性上消化道肿瘤的免疫治疗

初治人群免疫治疗

• 已获批一线方案及关键证据
  • 帕博利珠单抗联合铂类+氟嘧啶化疗：获批用于局部晚期/转移性食管（腺癌/鳞癌）、Siewert 1型胃食管结合部癌，不适合同步放化疗或手术者，基于KEYNOTE-590研究，该方案较单纯化疗显著改善全人群及各亚组OS、PFS，3级以上不良事件发生率与单纯化疗相近
  • 纳武利尤单抗联合氟嘧啶+铂类化疗：获批用于晚期/转移性胃、胃食管结合部、食管腺癌，基于CheckMate 649研究，该方案较单纯化疗显著改善PD-L1 CPS≥5人群及全人群OS、PFS，CPS<5人群无明确OS/PFS获益，3-4级不良事件发生率略高于单纯化疗；2022年5月获FDA批准用于晚期/转移性食管鳞癌，无需考虑PD-L1表达，基于CheckMate 648研究，PD-L1≥1%人群OS HR 0.54，整体人群OS HR 0.74
  • 帕博利珠单抗联合化疗+曲妥珠单抗：获批用于HER2阳性胃、胃食管结合部腺癌，基于KEYNOTE-811研究，该方案较对照组显著提高客观缓解率；2021年5月获FDA加速批准用于晚期/转移性HER2阳性胃及胃食管结合部腺癌，ORR为74.4%，≥3级治疗相关不良事件发生率57.1%
  • 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗：获批用于晚期食管鳞癌，基于CheckMate 648研究，该方案较单纯化疗显著改善PD-L1≥1%人群及全人群OS；2022年5月获FDA批准用于晚期/转移性食管鳞癌，无需考虑PD-L1表达，基于CheckMate 648研究，PD-L1≥1%人群OS HR 0.64，整体人群OS HR 0.78，3-4级治疗相关不良事件发生率32%，适合不耐受化疗人群
• 用药选择推荐：纳武利尤单抗联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗的选择，根据药物可及性及对应PD-L1检测情况决定

一线免疫单药相关研究

• KEYNOTE-062研究显示，帕博利珠单抗单药用于HER2阴性、PD-L1 CPS≥1的晚期胃/胃食管结合部腺癌，OS非劣效于化疗，但无优效性，≥3级治疗相关不良事件发生率17%，目前免疫单药未获FDA批准用于该类人群一线治疗
• JAVELIN Gastric 100研究显示，阿维鲁单抗用于一线化疗后的维持治疗，PD-L1阳性人群OS无获益，未优于化疗维持

经治人群免疫治疗

• 帕博利珠单抗单药：可用于经治的PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌，基于KEYNOTE-180、KEYNOTE-181研究，较化疗显著延长该人群OS；2019年7月获FDA批准用于PD-L1 CPS≥10、经至少一线治疗进展的复发/局部晚期/转移性食管鳞癌，基于KEYNOTE-181研究，该人群中位OS 9.3个月vs化疗6.7个月
• 纳武利尤单抗单药：可用于经治的食管、胃食管结合部鳞癌，基于ATTRACTION-3研究，较化疗显著延长OS，缓解持续时间更长；2020年6月获FDA批准用于经氟嘧啶+铂类化疗进展的晚期食管鳞癌，基于ATTRACTION-3研究，中位OS 10.9个月vs化疗8.4个月，3-4级治疗相关不良事件发生率18%
• 特殊人群：MSI-H/dMMR患者经非免疫治疗进展后可考虑帕博利珠单抗单药或多塔利单抗单药（仅dMMR）；TMB-H（≥10mut/Mb）患者经非免疫治疗进展后可考虑帕博利珠单抗单药
• 进展后应对：免疫治疗方案进展后优先考虑入组临床试验，不可行则给予指南推荐的后续治疗
• 帕博利珠单抗单药用于PD-L1 CPS≥1的晚期胃/胃食管结合部腺癌三线治疗的适应证，2021年7月已主动撤回

专家推荐意见

• 所有晚期食管胃癌患者，各治疗阶段均优先考虑入组临床试验
• 未经治疗的晚期MSS/pMMR食管胃癌，不推荐单药免疫治疗
• 未经治疗的晚期MSI-H/dMMR食管胃癌、不耐受化疗者，可选择单药抗PD-1治疗
• 未经治疗的晚期TPS≥1食管鳞癌，纳武利尤单抗联合氟嘧啶+铂类化疗为首选标准治疗方案
• 未经治疗的晚期CPS≥10食管鳞癌，化疗联合帕博利珠单抗为首选标准治疗方案，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为可选方案
• 未经治疗的晚期CPS≥10 HER2阴性食管/ Siewert I型胃食管结合部腺癌，化疗联合帕博利珠单抗为标准治疗方案
• 未经治疗的晚期HER2阴性食管/胃食管结合部/胃腺癌，CPS≥5或为MSI-H/dMMR，化疗联合纳武利尤单抗为标准治疗方案
• 未经治疗的HER2阳性晚期食管胃腺癌，推荐化疗+曲妥珠单抗+帕博利珠单抗方案

在研免疫治疗进展

• 可切除MSI-H/dMMR胃/胃食管结合部腺癌的新辅助免疫治疗正在研究中，INFINITY、GERCOR/NEONIPIGA等研究显示新辅助双免疫治疗病理完全缓解率可达58.6%-60%
• 卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD-1抑制剂联合化疗的一线治疗研究均显示OS获益，部分处于FDA审批阶段
• 替雷利珠单抗单药用于食管鳞癌二线治疗的RATIONALE 302研究显示，中位OS 8.6个月vs化疗6.3个月，≥3级治疗相关不良事件发生率19%

十二指肠及远端小肠癌免疫治疗

• 小肠腺癌占小肠肿瘤的比例：十二指肠59%、空肠42%、回肠15%，所有患者推荐行基因检测，晚期患者需明确微卫星状态、TMB
• KEYNOTE-158研究中，MSI-H/dMMR晚期经治小肠癌接受帕博利珠单抗单药治疗ORR为42.1%，中位PFS 9.1个月，OS未达到
• 未选择微卫星状态的晚期经治小肠腺癌接受帕博利珠单抗单药治疗，ORR未达到研究终点，pMMR/非MSI-H人群仅1例部分缓解
• GARNET研究显示，dMMR晚期经治小肠癌接受多塔利单抗单药治疗ORR为33.3%，中位缓解持续时间未达到

胰腺腺癌免疫治疗

• 晚期胰腺腺癌中位生存期不足1年，5年总生存率低于10%，对免疫治疗整体响应率低
• 目前仅获批免疫治疗方案：帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR或TMB-H人群，多塔利单抗用于dMMR人群
• 携带POLE/POLD1致病突变的超突变人群，可考虑免疫治疗，该突变发生率低于2%

胆道系统肿瘤免疫治疗

获批治疗方案

• 度伐利尤单抗联合化疗，用于不可切除晚期胆道癌一线治疗，2022年9月获FDA批准，基于TOPAZ-1研究，中位OS 12.8个月vs化疗11.5个月，ORR 26.7%vs化疗18.7%，治疗后局部晚期患者可经多学科评估重新判断手术可能性

在研治疗进展

• 帕博利珠单抗联合吉西他滨+顺铂的KEYNOTE-966研究显示OS显著获益
• 纳武利尤单抗联合化疗一线治疗6个月PFS率70%，优于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的18.6%
• 度伐利尤单抗联合化疗±曲美木单抗的单中心II期研究显示ORR可达70%-72%
• 经治胆道癌可选方案包括纳武利尤单抗单药、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、仑伐替尼联合帕博利珠单抗、阿替利珠单抗联合考比替尼，均为II期研究数据，ORR 10%-25%

小肠癌、胰腺癌、胆道肿瘤免疫治疗推荐

• 所有患者各治疗阶段均优先考虑入组临床试验
• 经治晚期MSI-H/dMMR患者，推荐帕博利珠单抗单药治疗；dMMR患者也可推荐多塔利单抗单药治疗
• 经治TMB-H（≥10mut/Mb）患者，无其他治疗可选时可考虑抗PD-1免疫检查点抑制剂单药治疗
• MSS/pMMR、TMB-L（<10mut/Mb）患者，不可在临床试验外使用免疫检查点抑制剂
• 初治晚期胆道肿瘤，无免疫治疗禁忌时推荐吉西他滨/顺铂/度伐利尤单抗联合治疗
• 难治性、未接受过免疫治疗的晚期MSS/pMMR胆道肿瘤，无合适临床试验时可考虑仑伐替尼联合帕博利珠单抗，或纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗

结直肠癌、肛管癌流行病学

• 结直肠癌全球年新发病例约190万，中国、美国发病率最高，疾病负担呈上升趋势，早发病例数增加
• 肛管鳞状细胞癌美国年新发病例约9000例，发病率年升2.7%，死亡率年升3.1%；2020年全球年发病50685例，研究较少、缺乏有效治疗方案
• 非生物标志物选择的结直肠癌、肛管鳞状细胞癌对免疫检查点抑制剂应答率低

结直肠癌、肛管癌免疫治疗生物标志物

• MSI-H/dMMR（结直肠癌、肛管鳞状细胞癌）、致病POLE/POLD1突变伴超突变TMB（结直肠癌）是确定免疫检查点抑制剂使用 eligibility 的唯一生物标志物
• 转移性结直肠癌患者肿瘤组织需行二代测序检测
• PD-L1表达不用于指导结直肠癌、肛管鳞状细胞癌的免疫检查点抑制剂治疗决策
• 新诊断结直肠癌患者均应考虑行MSI/MMR检测；晚期MSS/pMMR结直肠癌无其他免疫治疗指征时，应考虑行POLE/POLD1突变检测
• 超突变表型无广泛接受的TMB界值，通常远高于10mut/Mb，POLE突变肿瘤TMB多为31mut/Mb，POLE相关肿瘤TMB为122-303mut/Mb
• 无MSI或致病POLE/POLD1突变时，TMB升高不支持MSS/pMMR结直肠癌、肛管鳞状细胞癌经治后使用免疫检查点抑制剂单药治疗

结直肠癌免疫治疗推荐

• 所有患者各治疗阶段均优先考虑入组临床试验

初治转移性结直肠癌

• MSI-H/dMMR患者，推荐帕博利珠单抗单药治疗；也可考虑纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗
• MSS/pMMR患者，不可在临床试验外使用免疫检查点抑制剂，伴TMB-H的MSS/pMMR患者也适用该推荐，仅伴致病POLE/POLD1突变及超突变TMB的患者除外

经治且未接受过免疫治疗的转移性MSI-H/dMMR结直肠癌

• 推荐帕博利珠单抗单药、纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗；dMMR患者也可推荐多塔利单抗单药治疗

围手术期结直肠癌

• 病理I-III期MSI-H/dMMR结肠癌，不可在临床试验外使用辅助免疫检查点抑制剂治疗
• 可切除dMMR结肠癌新辅助免疫检查点抑制剂治疗病理完全缓解率达67%，但需更长随访明确生存获益，优先入组临床试验
• MSI-H/dMMR可切除直肠癌新辅助免疫检查点抑制剂治疗显示出显著活性，但需更长随访明确缓解持续时间，优先入组临床试验

MSS/pMMR转移性结直肠癌

• 免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂目前仅为研究性方案，不可在临床试验外使用

肛管鳞状细胞癌免疫治疗推荐

• 所有分期患者，条件允许时优先考虑入组临床试验
• 初治转移性SCCA：无论MSI/MMR、TMB状态如何，暂无足够数据推荐一线使用ICI治疗
• 经治转移性SCCA：无论MSI/MMR、TMB、PD-L1状态如何，推荐纳武利尤单抗或帕博利珠单抗作为治疗选择
• 晚期经治患者可使用免疫检查点抑制剂治疗，不基于PD-L1表达筛选患者
• 一线治疗中化疗联合免疫检查点抑制剂、难治性阶段单药或联合免疫检查点抑制剂、高危患者术后辅助免疫治疗的相关研究正在开展，优先考虑入组临床试验

特殊人群免疫治疗应用

• 林奇综合征患者
  • 发病与胚系dMMR相关，可从免疫检查点抑制剂（ICI）获益
  • 疗效与散发性MSI-H/dMMR结直肠癌无显著差异，客观缓解率、无进展生存期、总生存期均无统计学差异
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者
  • 既往多被排除在免疫治疗临床试验外，肛管鳞状细胞癌患者中HIV感染率可达1%（女性）~28%（男性）
  • PD-(L)1抑制剂安全性可接受，疗效未明显降低，HIV状态不影响PD-1抑制剂的疗效与安全性
  • 无需根据CD4计数调整免疫治疗方案，符合FDA获批适应证或满足临床试验入组标准者均可接受ICI治疗
• 炎症性肠病患者
  • 既往多被排除在胃肠道肿瘤免疫治疗临床试验外，目前缺乏针对性用药指南
  • 相关免疫毒性风险的详细内容见患者教育与生活质量支持部分

专家组推荐

• 所有胃肠道癌症患者均需在CLIA认证实验室检测肿瘤组织MSI/MMR状态，MSS/pMMR肿瘤需行TMB检测；MSI、TMB可通过NGS检测，MMR可通过免疫组化检测
• PD-L1表达仅适用于食管胃癌的ICI疗效预测，其他胃肠道癌症暂未验证该标志物价值
• 晚期胃肠道癌症患者可行肿瘤组织NGS检测，明确是否存在可操作突变或匹配临床试验

患者教育

• 教育核心原则
  • 教育内容需匹配患者学习偏好，治疗前开展，治疗期间定期强化
  • 内容需区分患者与家属需求，重点聚焦免疫相关不良反应（irAE）管理，而非过度深入免疫治疗机制
  • 需向患者明确免疫治疗与化疗、靶向治疗的核心差异
• irAE相关教育
  • 告知患者irAE可在用药后任何时间出现，包括停药后数年，需长期保持警惕
  • 明确需立即联系医护或急诊的症状：新发或加重的咳嗽、气短、胸痛、发热、持续性腹泻、腹痛、恶心呕吐、新发广泛皮疹、新发神经系统症状、关节/肌肉疼痛或活动受限、显著疲乏、三多症状（多饮多食多尿）、不明原因的显著体重变化
  • 存在炎症性肠病等基础自身免疫病的患者，需额外告知对应irAE的升高风险
  • 提醒患者用药期间出现任何异常症状、症状加重、药物调整（包括疫苗接种）均需及时告知医疗团队，尤其糖皮质激素可能影响ICI疗效
• 治疗目标教育
  • 需以平实语言向患者传递现实且有希望的治疗预期，明确不同胃肠道肿瘤的免疫治疗获益差异，MSI-H/dMMR患者可能获得更优疗效
  • 帮助患者理解治疗目标，避免认知偏差，利于后续终末期照护决策
• 药物信息支持
  • 为患者提供标注免疫治疗药物名称的卡片或手册，便于院外紧急就医时使用

生活质量（QOL）支持

• 常规评估与管理
  • 全治疗周期主动评估QOL，尽早开展症状管理，建立动态沟通机制
  • 免疫治疗相对于化疗，患者报告结局相当或更优，多项注册研究显示其可延缓生活质量恶化时间，改善疼痛、恶心呕吐、疲劳等症状
• 心理支持
  • 提高对患者焦虑、抑郁的识别率，及时转诊心理支持，可推荐加入胃肠道肿瘤专属支持小组
• 营养与造口管理
  • 定期使用 validated 肿瘤营养工具评估患者营养状态，中高营养不良风险患者及时转诊营养专科，尤其食管癌患者
  • 对存在肠造口的患者，主动评估造口健康状态，提供造口教育，必要时转诊造口专科护士
• 财务支持
  • 治疗早期即主动与患者沟通治疗费用相关问题，全程关注患者财务困境，及时转诊社会工作者或财务顾问
• 姑息治疗
  • 明确区分姑息治疗与终末期关怀，姑息治疗可贯穿全治疗周期，用于症状管理，不受疾病分期与治疗目的限制
  • 接受免疫治疗的患者使用姑息性糖皮质激素（≥10mg泼尼松）可能缩短生存期，需密切监测，临床允许时尽快减停

指南总结与展望

• 免疫治疗已为MSI-H/dMMR胃肠道肿瘤、胆道肿瘤、食管胃癌（包括辅助治疗阶段）患者带来长期生存获益
• 仍有大量患者（如胰腺癌、微卫星稳定/错配修复功能正常的结直肠癌患者）对免疫治疗应答不佳，需进一步开展转化研究与新药研发，探索生物标志物以精准识别获益人群
• 优先鼓励患者参与临床试验，后续将随新研究数据更新指南